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LES TELOMERES |
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LES TELOMERES |
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La fin du programme de division du DNA : les télomères
Les télomères, ou extrémités des chromosomes, sont indispensables pour préserver l’intégrité du matériel génétique au cours du cycle cellulaire.
L’ADN télomérique est formé par des répétitions très régulières, en tandem, d’un motif simple de 5 à 8 paires de bases riches en guanine. Les télomères ne peuvent pas être inversés, et la répétition des guanines se traduit par la constitution de boucles, de tiges ou de structures à quatre brins, très stables. La perte du télomère ou son absence de réparation entraîne une instabilité du chromosome qui se perd dans les cellules survivantes. Si elle n’est pas réparée, cette dégradation aboutit à l’arrêt du cycle cellulaire et à la mort de la cellule.
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Schéma
d’un télomère en épingle. |
Du fait des mécanismes de réplication de l’ADN, la réplication de ses extrémités peut être incomplète, aboutissant à une dégradation progressive des répétitions télomériques. La division se poursuit, mais les chromosomes se raccourcissent un peu plus à chaque mitose, ce qui aboutit, au bout d’un certain nombre de divisions, à une absence de répétition télomérique et une perte de la capacité de se multiplier. Ainsi, les fibroblastes normaux en culture se divisent environ 100 fois, puis meurent. Le segment tronçonné correspond à environ 50 à 200 paires de base, selon des séquences TTGGGG.
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Perte de l’extrémité télomérique En [1], A chaque division cellulaire de l’extrémité 3’ du DNA linéaire d’un chromosome. du fait de la réplication allant de 5’ en 3’, il est nécessaire d’avoir une amorce de RNA et une primase pour démarrer la réplication. En (2], la réplication a commencé.
En [3], l’amorce RNA est supprimée laissant potentiellement un ‘trou’ par lequel le DNA pourrait être dégradé. En [4], l’extrémité télomérique nouvelle se recourbe pour faire une extrémité en ‘épingle de cheveux’, comme dans la figure précédente. |
La télomérase est une ribonucléoprotéine, dont le gène se situe sur le chromosome 3, indispensable pendant la vie embryonnaire, qui stabilise les télomères en ajoutant des séquences TTAGGG aux extrémités des chromosomes, compensant le raccourcissement télomérique lié aux mitoses. On observe une élongation du télomère à partir d’une matrice de RNA incluse dans la télomérase.
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Activité de la télomérase : En [1] le fragment terminal télomérique avec la répétition des segments
GGGATT.
En [2], la télomérase inclut dans sa molécule un fragment de RNA comportant la séquence opposée : CCCUAA, au moins en double exemplaire.
En [3], la télomérase se fixe par l’intermédiaire de son RNA sur le télomère.
En [4], une synthèse de DNA avec le nouveau segment GGGATT est fabriqué, allongeant de nouveau le brin 3’ de la longueur de ce segment. Plusieurs segments peuvent ainsi être rajoutés. |
La télomérase est normalement exprimée dans les cellules souches germinales, au cours de l’embryogenèse et au niveau des cellules souches originelles. Elle n’est pas exprimée dans les cellules normales différenciées.
On retrouve une activité télomérasique importante dans les cellules hautement malignes, et la présence de télomérase serait un indice de mauvais pronostic.
Une voie thérapeutique nouvelle peut également être recherchée par des substances à activité anti-télomérase qui serait très spécifiques des tumeurs malignes.
