Tout au long des descriptions suivantes, on verra l'importance des processus de phosphorylation. Toute protéine phosphorylée par une kinase peut être dé-phosphorylée par une phosphatase. L'activité des protéines dépend souvent de leur état actif (protéine phosphorylée) ou inactif (protéine dé-phosphorylée).

Les kinases et les phosphatases sont généralement des structures modulaires comportant un domaine catalytique responsable de l’activité enzymatique et un domaine régulateur capable de contrôler cette activité. Dans le cadre d’enzymes multimériques, chacun des domaines est porté par des sous unités distinctes. La spécificité d’action des kinases et des phosphatases résulte de la diversité des sous unités régulatrices qui permet de cibler le substrat à catalyser.

Les protéines kinases et les phosphatases sont impliquées dans la transmission des signaux vers la cellule, et à l’intérieur de celle-ci, notamment pour l’initiation et le contrôle du cycle cellulaire.

Les facteurs inducteurs de la mitose

Comme la plupart des kinases et des phosphatases, ces facteurs sont composés :

Les molécules détectées chez les bactéries ou les levures se sont remarquablement conservées tout au long de l'évolution, et il existe une homologie considérable entre les molécules cdk et les cyclines d'espèces différentes.

Les protéines kinases cdk

L'étude de la division des levures a permis de mettre en évidence un gène appelé cdk1 (ou dans les premières publications cdc2) qui contrôle la division cellulaire : l'absence (ou la non expression) de ce gène entraîne un blocage du cycle cellulaire soit à l'étape G₂/M soit à l'étape G₁/S.

Ce gène code pour une protéine kinase de 34 kDa phosphorylant les protéines sur la tyrosine et la thréonine. Chez l'homme, il existe un gène semblable (64% d'homologie), et possédant les mêmes fonctions.

Fonctionnement du complexe cdk1-cycline B. La protéine kinase possède trois acides aminés essentiels pour la fonction : la thréonine 160 ou 161, la tyrosine 15 et la thréonine 14. La molécule de cycline B s’associe à la kinase, qui est activée sur les trois sites. La déphosphorylation des Y 15 et T 14 active l’ensemble qui va activer la division cellulaire, par l’intermédiaire des facteurs de transcription (cf. plus bas). Une fois la transmission faite, la T 160 est déphosphorylée, l’ensemble cdk1-cycline B est inactivé, les deux molécules se séparent : la cdk1 peut être à nouveau utilisée, la cycline B est dégradée par le système de l’ubiquitine.

En fait, il existe toute une famille de protéines kinases, de structures voisines, aux fonctions analogues, appelées cdk : cdk1, cdk2, cdk3 et cdk4, qui s'associent de façon variable aux différentes cyclines, selon le temps de la division cellulaire.

Les cyclines

Les cyclines sont des protéines présentes à des taux variables dans le cytoplasme (ou pour certaines cyclines dans les noyaux) des cellules selon les étapes du cycle cellulaire (d’où leur nom). Elles constituent la partie régulatrice du coupe cycline cdk.

Variation du taux des différentes cyclines (exprimé en pourcentage) au cours du cycle cellulaire. On voit le caractère abrupt de la disparition des cyclines, une fois leur fonction effectuée.

Elles sont synthétisées à des moments différents du cycle cellulaire, se lient à des kinases spécifiques et permettent ainsi la progression du cycle cellulaire. Elles sont dégradées de façon abrupte lors de la fin de leur activité par le système de l'ubiquitine.

Associations des cyclines et des cdk durant les différents temps du cycle cellulaire.

Du point de vue biochimique, toutes ces cyclines ont en commun un domaine de 100 à 150 acides aminés, appelé 'cyclin box', qui a été conservé à travers les espèces, ainsi qu'un domaine d'initiation de leur destruction.

On décrit ainsi la cycline B (phase S , M, et G₂ ), restant intra cytoplasmique, jusqu'au moment de la disparition de la membrane nucléaire. Des mécanismes d'activation existent ensuite (phosphorylation et déphosphorylation à des sites spécifiques de la p34^cdc2) sous la dépendance de gènes régulateurs, dont certains pourraient être modifiés pendant la cancérogenèse (gène wee1, gène cdc25).

La régulation de l’activité du complexe cycline B – cdk1. Les protéines cdc25, sous la dépendance des facteurs de transmission Ras (cf. plus bas) activent le complexe en enlevant les deux phosphores 15 et 16. A l’inverse, la protéine wee1, en redonnant ces deux phosphores, désactive le complexe. Il existe, en outre, des phénomènes d’autorégulation induits par le complexe actif.

La cycline A est synthétisée durant la phase S, reste localisée au niveau du noyau, et est dégradée avant la cycline B lors de la métaphase. Elle joue un rôle important dans l'induction de la phase S, par son interaction avec la protéine p107

La cycline D (ou plutôt les cyclines D1, D2 et D3 selon les tissus) se lie avec les cdk4 et cdk6. Elle joue un rôle essentiel pour la progression du cycle cellulaire à travers la jonction G₁/S. Inexistante au début de la phase G₁, elle apparaît dans le noyau au milieu de la phase G₁ et disparaît juste avant le déclenchement de la phase S. Elle joue un rôle essentiel comme activateur de la protéine Rb (pour rétinoblastome cf. plus loin). Elle n’est pas observée chez les cellules au repos, et des modifications de sa structure sont observées dans les cellules cancéreuses (notamment cycline D₁ au cours du cancer du sein), en faisant un oncogène potentiellement important.

Rôle des cyclines G1 dans le déclenchement de la synthèse du DNA. Sous l’effet des facteurs de croissances, et après traduction du signal (cf. plus loin), la cycline D se lie à la cdk4. Ce complexe active la liaison entre la cycle E et la cdk2, qui vont activer (phosphoryler) la protéine pRb, la protéine Rb chapeau du facteur de transcription E2F, qui est libéré et peut induire la synthèse des gènes nécessaires à la division.

La cycline E apparaît aussi comme une cycline de la phase G1, mais ne disparaît pas totalement (dégradation incomplète ?). Elle s’associe avec la cdk2 qui est une kinase des histones.

Les inhibiteurs des cdk

Deux familles de molécules sont impliquées dans l’inhibition des cdk. Les mutations de ces protéines au cours du cancer les désignent potentiellement comme de possibles gènes suppresseurs de tumeur.

• La famille CIP/KIP

Il s’agit d’un ensemble de protéines inhibitrices des cdk de la phase G1, dont surtout la protéine p21, fabriquée sous la dépendance d'un gène appelé WAF1 / Cip1, (pour Wild Type p53-activated fragment et cdk2 inhibiting protein), dont l’activité est très en rapport avec la protéine p53 (cf. plus loin).

Il existe aussi une protéine p27 et p57, fabriquée sous la dépendance d’un gène KIP (kinase inhibiting protein) au rôle moins connu, mais qui serait stimulée par la présence d’une facteur de croissance négatif le TGF-b (cf. plus loin).

La protéine p21 est fabriquée sous la dépendance du facteur p53, se lie aux cdk2, cdk4, cdk6 et bloque le passage de G1 vers S. En outre, elle se lie au PCNA, qui est un co-facteur important de la polymérase d et qui est nécessaire pour la réplication du DNA. Elle joue ainsi un rôle de régulation au moment du contrôle de la bonne conformité des copies de DNA et des processus d’excision nécessaires.

Il n’existe que peu de mutations connues du gène WAF1 / Cip1 au cours du cancer, la p21 semblant directement sous le contrôle de p53.

• La famille INK4

Appelées ainsi parce qu’elles inhibent la cdk4, trois protéines sont connues : p16, p15 et p 18. Elles se lient sélectivement avec les cdk4 et cdk6, peut-être en déplaçant la cycline D du complexe cycline D – cdk4.

Il existe de fréquentes mutations de la protéine p16 au cours des cancers aboutissant à des divisions non contrôlées, ce qui en fait un gène suppresseur de tumeur. Mais son rôle physiologique n’est pas très connu.

A l’inverse la protéine p15 est stimulée par le facteur de croissance inhibiteur TGF-b, ce qui semble montrer un rôle dans l’inhibition de contact.

Schématisation de quelques uns des inhibiteurs des cdk. La protéine p21 est stimulée par la p53, en réponse à une atteinte du DNA. Elle a un effet inhibiteur sur la liaison Cycline E – cdk2, et un effet variable sur le PCNA. La p16 issue du gène INK4 est stimulée par le TGF-b, qui agit sur la liaison cdk4 – cycline B, tandis que le TGF-b agit aussi sur la protéine p27 issue du gène KIP et sur la liaison cdk2 –cycline E. L’association cdk2-cycline E agit sur la protéine Rb (cf. plus loin)