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LESRECEPTEURS |
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LESRECEPTEURS |
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Tous les facteurs de croissance décrits ci-dessus n'agissent pas directement sur les cellules, mais par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques.
Structure biochimique
Les récepteurs des facteurs de croissance (non hématopoïétiques) sont des glycoprotéines transmembranaires, ayant un domaine de liaison extra-cellulaire protéique de liaison avec le facteur de croissance (le ligand) et un domaine intracellulaire d'action, contenant une tyrosine kinase, qui traduit le signal par l'intermédiaire d'autres molécules jusqu'au noyau pour y induire les transcriptions nécessaires.La séquence aminée du domaine extra-cellulaire du récepteur est connue pour un grand nombre de facteurs de croissance. L'espacement des résidus cystéines permet de classer la structure tertiaire de ces récepteurs en deux catégories : les structures de type immunoglobuline (création d'une boucle) et les structures en poches. La connaissance précise des sites de liaison permet la fabrication d'agonistes et d'antagonistes spécifiques synthétiques.
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| Représentations schématique des différents récepteurs avec leur partie extra- cytoplasmique (vers le haut) et leur partie intra-cytoplasmique, essentiellement constituée par différents domaines tyrosine-kinase. |
La liaison avec le ligand entraîne la formation de dimères ou d'oligomères du récepteur qui stimule le domaine tyrosine kinase.
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| Schéma de la dimérisation des récepteurs et de l’activation du domaine tyrosine kinase qui en résulte |
Régulation des récepteurs
La liaison entre ligand et récepteur ne se traduit pas par une activation permanente du signal. Le récepteur et son ligand sont internalisés dans la cellule, en général en moins d'une heure. Au niveau de la vésicule (endosome), le pH bas fait relarguer le ligand, et les lysosomes catabolisent les deux molécules. Parfois, les récepteurs peuvent être recyclés à la surface cellulaire.
Pour permettre une stimulation continue, de nouveaux récepteurs mais aussi de nouveaux facteurs de croissance doivent donc être synthétisés en permanence (la demi-vie d'un récepteur est typiquement de 4 heures). Les cellules répondent souvent aux stimuli extérieurs par une synthèse accrue de récepteurs.
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Schéma de la
régulation des récepteurs. En [1], les récepteurs sont activés et se dimérisent. En [2], les récepteurs, après avoir transmis leur activation, subissent une endocytose. En [3], ils aboutissent dans des vacuoles lysosomiales où ils sont, en général, dégradés, bien que parfois ils puissent être réutilisés à la surface cellulaire. |
A l'inverse, les cellules peuvent réguler leur réponse aux facteurs de croissance en désactivant la partie tyrosine kinase de leurs récepteurs. Lors du développement embryonnaire, des phosphatases spécifiques, décrites à la surface des cellules, favorisent l'inhibition de contact. On appelle ainsi un phénomène général, retrouvé in vitro, par lequel les cellules normales arrêtent de se développer lorsqu'elles se touchent et recouvrent totalement leur surface de culture (arrêt de la cicatrisation).
Rôle des récepteursAction physiologique
L'activation des récepteurs peut entraîner des réponses physiologiques très variées, suivant le type cellulaire et le récepteur.Une cellule répondra à un facteur (PDGF) par une évolution vers la différenciation, et à un autre facteur (FGF) par une prolifération cellulaire.
Le même facteur d'inhibition (TGF-b ) peut inhiber la prolifération des fibroblastes en présence d'un autre facteur de croissance (EGF) ou au contraire la stimuler en présence d'un troisième (PDGF).
Il semble donc exister des substrats variés en amont des récepteurs, selon le type cellulaire, la situation physiologique ou pathologique.Rôle en pathologie cancéreuse
La découverte de mutations des gènes codant pour les récepteurs explique leur rôle majeur comme cible de la cancérogenèse.
L'oncogène erb-2 (epidermal receptor for breast carcinoma) contrôle la structure d'un récepteur pour le facteur de croissance épidermique (EGF-R). Sa surexpression dans les cancers du sein est corrélée à un mauvais pronostic. On retrouve également cette surexpression dans les cancers de l'ovaire et du poumon. D'autres mutations ponctuelles de ces gènes ont été décrites pour des gènes voisins : l'oncogène neu (neuroblastome) ou l'oncogène HER-2 (human epidermal growth factor receptor).
