Les gènes sensibles de la mitose

LES GENES

SENSIBLES

DE LA

MITOSE

Gènes sensibles : les gènes de la mitose

Les mutations induites par les agents initiateurs sont importantes lorsqu'elles touchent des gènes très sensibles, codant pour les protéines influençant le déroulement de la mitose.

Ces gènes mutés répondront à deux concepts différents :

soit oncogènes (la mutation entraîne un dérèglement positif),

soit gènes suppresseurs de tumeurs (la mutation dévoile un contrôle négatif constant).

L'étude des mutations a permis de comprendre le contrôle de la division cellulaire et de la différenciation.

Le gène ras

Ainsi, l'oncogène H-ras (gène muté codant pour les protéines Ras) peut être révélé par exposition de rats femelles à la méthyle nitrosurée, avec une atteinte élective de la guanine 35 du gène transformé en adénine. L'hydrocarbone polycyclique aromatique DMBA provoque une mutation du gène H-ras au niveau de l'adénine 181, transformé en thymine. Le gène Ras muté est activé, et induit un signal anormal vers le noyau.

Chez l’homme, les mutations de la protéine Ras portent sur les codons 12, 13 et 61. Les mutations peuvent être très fréquentes (90% des cancers du pancréas, 50% des cancers du colon, 50% des cancers de la thyroïde ou dans 30% des leucémies myéloïdes) ou peu fréquentes (6% dans les cancers de la vessie, 15% des cancers de l’ovaire). Ces mutations portent sur les trois protéines Ras connues, H-Ras, K-Ras, N-Ras. Les mutations, très sélectives, semblent inhiber l’activité GTPasique et donc laisser en permanence Ras sous forme active liée à un groupe GTP.

Les mutations de Ras observées au cours du cancer ont pour effet d’empêcher la désactivation de la protéine Ras et donc de faire se poursuivre sans arrêt le signal entre la membrane cytoplasmique et le noyau.

Le gène p53

Les mutations sur le gène de la protéine p53 ont été très étudiées dans les tumeurs humaines dont certaines sont typiques de l'organe et de l'agent initiateur. Elles se concentrent sur le site de liaison de la protéine p53 avec le DNA (un des 4 codons), et en particulier dans la zone 245 à 251.

Dans les tumeurs ‘spontanées’ coliques et cérébrales, les mutations consistent en une transition (changement d’une base purique pour un autre : G->A ou A->G, ou d’une base pyrimidique pour une autre C-> T ou T->C), concentrées, le plus souvent, sur une séquence dinucléotide CpG. A ce niveau, on observe une méthylation fréquente de la cytosine en 5-méthylcytosine, ce qui augmente le risque de mutations d’un facteur 10 à 40, par déamination de la 5-méthylcytosine en thymidine. Trois codons sont particulièrement sensibles à ce type de mutation avec déamination : les codons 175, 248 et 273.

Dans les tumeurs du poumon, elle consiste en une transversion (passage d’une base purique à une base pyrimidique) G – C vers T - A, sur les bases 155, 273 et 246. L’atteinte du codon 246 est retrouvée constamment in vitro avec les carcinogènes de la fumée de cigarette (notamment le benzopyrène). Une telle transversion n’est pas retrouvée avec les tumeurs ‘spontanées’ non liées au tabac (colon, ovaire, sein, etc.).

Mutations spécifiques observées au niveau de la zone 245 – 251 de la p53. On observe la lésion spécifique au niveau du codon 246 par transversion GC vers TA induit par le benzopyrène du tabac. En 249, existe aussi un transversion retrouvée dans les nourritures contaminées par l’aflatoxine. En 245, on retrouve les lésions di-pyrimidiques dues aux ultraviolets. En 248, la mutation fréquente CpG des cancers ‘spontanés’.

Dans les cancers primitifs du foie, la mutation par transversion G->T du codon 249 ressemble à celle observée avec l'aflatoxine in vitro. La mutation de ce codon supprime la fonction de la protéine p53.

On verra plus loin la façon dont les virus peuvent s’associer avec la p53 et expliquer certaine inactivation.

De même, les ultraviolets, qui sont responsables de l’accroissement du nombre de cancers cutanés, agissent spécifiquement sur des sites di-pyrimidiques (TT, CT, CC, TC) et aboutissent à une transition de C vers T. Un certain nombre de transitions sont doubles (CC vers TT). Le plus souvent, c’est le codon 245 qui est atteint.