Transformation par les rétrovirus

TRANSFORMATION

PAR LES

RETROVIRUS

Deux mécanismes différents de transformation maligne ont été décrits. Dans les deux cas, le rétrovirus emprunte du matériel nucléaire à la cellule hôte, et spécifiquement des proto-oncogènes ou c-onc, qui vont être transcrits dans le RNA viral, devenant un v-onc.

Les virus à transformation aigüe

Ces virus contiennent un oncogène, et ne peuvent plus se répliquer seuls, car ils ont intégré du DNA de la cellule hôte dans leur RNA, en remplacement de leur matériel de réplication, et nécessitent la présence d'un autre virus aide pour se multiplier.

L'oncogène viral (v-onc), lorsqu'il est transporté dans une autre cellule, s'exprime à un très haut niveau puisqu'il possède son propre activateur (LTR), et transforme ainsi la cellule. En quelques jours, une leucémie ou un sarcome murin peut ainsi être produit.

L’insertion du rétrovirus aboutit à une expression d’un oncogène viral inclus dans le patrimoine génétique du virus. Ce patrimoine peut avoir été lui-même issu d’une captation du DNA d’une cellule hôte lors de cycles cellulaires précédents.

Le v-onc diffère du proto-oncogène par plusieurs particularités : il ne possède pas d'intron (zone non codante), il subit fréquemment des mutations, des délétions, des substitutions ou des insertions, du fait de la pauvreté de la fidélité de la transcription virale.

Les études de transformation in vitro montrent qu'il faut deux oncogènes pour transformer les cellules :

un pour les transformer (exemple, le v-ras)

un autre pour immortaliser les cellules, (le v-myc en est un exemple très actif),

La distinction entre les deux catégories de gène n'est pas absolue.

Les virus à transformation retardée

Pour ces virus, c'est le pouvoir activateur de leur séquence LTR qui est responsable de leur pouvoir transformant. En effet, ces séquences stimulent, parfois à longue distance, des gènes normalement très contraints, comme c-myc, c-erb-B, c-mos, c-myb, c-H-ras, c-K-ras, c-fms, impliqués dans la multiplication cellulaire. Une telle insertion, à proximité d'un gène actif, est un événement rare, aléatoire.

Activation à distance d’un oncogène cellulaire par une protéine virale activatrice : il s’agit d’un mécanisme de transactivation.

Dans les lymphomes aviaires induits par le virus ALV, les clones malins contiennent des provirus à proximité du gène c-myc. Le mRNA transcrit contient à la fois la séquence virale et la séquence oncogénique c-myc, à une concentration 30 à 100 fois supérieure à la normale, codant ainsi 30 à 100 fois plus la protéine c-myc normale. Le lymphome ne se produit que plusieurs mois après l'infection virale : il faut probablement un deuxième événement pour provoquer la transformation.

Activation d’un gène c-onc par le rétrovirus.

Dans d'autres tumeurs, on peut observer une insertion activante à l'intérieur d'un gène. Dans l'érythroblastose aviaire, on observe souvent une fusion de la séquence codant pour le récepteur du facteur de croissance épidermique ou EGF-R (oncogène c-erb-2) avec les gènes codant pour la protéine gag ou env du virus. Il en résulte un fonctionnement perturbé du récepteur, et une stimulation de la cellule hématopoïétique.