Génétique du cancer du colon

GENETIQUE

DU CANCER

DU COLON

Données anatomo-pathologiques

Les cancers recto-coliques sont les cancers les plus fréquents tous sexes confondus. 70% des cancers recto-coliques sont situés dans le colon, 40 à 45% des malades vont mourir de ce cancer. Le polype adénomateux semble être la maladie pré cancéreuse à partir de laquelle se développe le cancer. Les polypes sont au moins 10 fois plus fréquents que les cancers.

Les polypes adénomateux naissent de l'épithélium glandulaire, les cellules se développant sans restriction et sans se différencier. Ils peuvent être sessiles ou pédiculés, composés d'abord de cellules de type tubulaire ou de type villeux.. Au niveau des cryptes, là où se renouvelle l'épithélium, on peut observer des zones de cancer colique bien différencié. Il existe en outre des polypes hyperplasiques, mais dont l'évolution vers le cancer n'est pas fréquente.

On distingue ainsi une séquence : hyperplasie des cryptes et architecture remaniée, adénomes petits, grands adénomes avec atypies cellulaires, cancer in situ (encore appelé intra épithélial), cancer invasif, puis cancer métastatique.

Aspects cliniques des cancers colo-rectaux

Plus de 10% des cancers recto-coliques sont le fait d'une prédisposition héréditaire.

La polypose familiale est un syndrome autosomique dominant affectant environ 1 individu sur 10 000. Des centaines voire des milliers de polypes sont observés tout le long du colon vers l'âge de 30-40 ans. Vers 40 ans, un ou plusieurs de ces polypes dégénèrent, entraînant un cancer colique évolutif. Seule une colectomie totale préventive peut éviter cette évolution maligne.

Dans le syndrome apparenté de Gardner, les malades souffrent en outre de kystes épidermoïdes, de tumeurs desmoïdes et d'ostéomes.

Le syndrome de Turcot associe polypes et tumeurs cérébrales.

Une forme non polypomateuse de cancer colo-rectal familial (syndromes de Lynch) se distingue par l'absence de polypose généralisée, mais l'existence d'un adénome initiant la cancérisation est démontrée. A la différence du syndrome de Lynch I (cancers coliques isolés), dans le syndrome de Lynch de type II, d'autres cancers peuvent survenir : cancers de l' endomètre, de l'estomac ou de la vessie.

Même dans les formes apparemment non héréditaires, il semble exister une prédisposition génétique au développement d'adénomes dans 20% de la population américaine, et donc un risque accru de cancers chez ces personnes.

Anomalies génétiques

Polypose familiale

En 1986, Herrera et Sandberg démontrèrent la présence d'une délétion chromosomique en 5q21 chez les malades porteurs de polypose multiple familiale. Un gène particulier, le gène APC (adenomatous polyposis coli) fut ensuite isolé.

Le gène APC possède 15 exons et code pour une protéine de 2843 acides aminés. Une mutation germinale a été identifiée dans plus des 2/3 des malades atteints, inactivant les fonctions de transcription du gène. Le rôle physiologique précis de ce gène n'est pas encore connu mais il semble jouer un rôle suppresseur. Un gène analogue a été isolé chez la souris, le gène Min (multiple intestinal neoplasia), constituant un modèle expérimental intéressant.

Cancer colo-rectal non polyposique

Dans cette forme familiale (syndromes de Lynch), il n'existe pas de délétion du gène APC. Une étude complète du génome de plusieurs familles affectées a montré que deux gènes semblent être responsables du développement de cette maladie : le gène hMSH2, situé sur le chromosome 2p et le gène hMLH1, situé sur le chromosome 3p, codent des protéines impliquées dans la reconnaissance et la réparation des anomalies du DNA avant la mitose.

Si un seul allèle du gène est altéré, (un allèle normal et un allèle muté), on n'observe pas d'anomalie de réparation du DNA. L'inactivation de l'allèle normal (au cours de l'adénome) entraîne l'apparition de multiples erreurs de transcriptions et le développement de tumeurs. Certaines de ces mutations induites porteraient sur les gènes suppresseurs. L'inactivation de hMSH2 ou de hMLH1 produit un phénotype propice aux mutations, permettant à l'adénome de se transformer rapidement en cancer.

Modifications moléculaires somatiques

L'étude de l'inactivation d'un des deux chromosomes X permet de déterminer si les cellules filles sont issues d'un seul parent ou hyperplasie monoclonale (un seul chromosome X inactivé) ou de plusieurs cellules (hyperplasie polyclonale). Chez les femmes porteuses d'un adénome colique ou d'un cancer, toutes les cellules tumorales ont les mêmes caractéristiques d'inactivation du chromosome X, signant leur origine monoclonale. Chaque adénome d'un même individu répond à une prolifération clonale particulière.

C'est l'étude de ces populations monoclonales coliques qui a permis de détecter les modifications des proto-oncogènes et des gènes suppresseurs observés au cours de la cancérisation du colon.

Altérations des proto-oncogènes

Le gène ras (K-ras et N-ras) est l'objet de mutations somatiques dans plus de 50% des tumeurs coliques, et dans environ 50% des adénomes de plus de 1 cm de diamètre. Par contre, il est peu muté dans les petits adénomes (moins de 10%).Les mutations ne portent pas sur le gène H-ras, mais portent sur les codons 12 et 13 du K-ras et 12, 13, 61 du N-ras. Le rôle exact de ces mutations n'est pas connu. Elle pourrait transformer un petit adénome en grand adénome dysplasique, ou bien être présents d'emblée dans les cellules très proliférantes.

Des amplifications d'autres proto-oncogènes ont été démontrées : soit avec altération du gène (c-src protéine kinase), soit sans altération par simple amplification (gène c-myc), en rapport avec une inactivation d'un gène situé sur le chromosome 5q (peut-être le gène APC).

Altérations des gènes suppresseurs

Altérations du chromosome 5q : rôle du gène APC

Des mutations qui inactivent le gène APC sont responsables des tout premiers dérèglements observés lors de la constitution des adénomes de petite taille. Au niveau du chromosome 5q, on observe une perte de l'hétérozygotie (ou LOH : loss of Heterozygoty), c'est-à-dire que seul un des deux chromosomes parait affecté. Cependant, en général, l'autre copie est inactivée (cf. gène du rétinoblastome d'après la théorie de Knudson) : on évoque la présence d'une nouvelle protéine dominante synthétisée par l'allèle muté.

La mutation sur le gène APC est très précoce dans le développement tumoral.

Un autre gène appelé MCC (mutated in colorectal cancer) se situe très près du gène APC sur le chromosome 5q21, et a été retrouvé muté dans environ 10 à 15% des cancers colo-rectaux Il semble avoir un rôle suppresseur probable en association avec le gène APC.

Altérations du chromosome 18q et le gène DCC

Une perte de l'hétérozygotie est retrouvée sur le chromosome 18q dans 70% des cancers évolués, mais dans seulement 10% des adénomes débutants. A ce niveau a été identifié un gène appelé DCC (deleted in colon carcinoma) contenant plus de 29 exons, et codant pour une protéine transmembranaire ayant des similarités avec les molécules d'adhésion des cellules neurales (N-CAM). Le gène DCC est exprimé dans toutes les cellules muqueuses normales. L'injection d'une copie normale du chromosome 18q dans des cellules cancéreuses fait disparaître le phénotype cancéreux. Le gène DCC semble responsable des interactions cellulaires de l'épithélium normal. Son inactivation serait responsable des troubles de l'adhésion cellulaire, de l'invasion et des métastases.

Altérations du chromosome 17p et le gène p53

La perte de l'hétérozygotie la plus fréquemment rencontrée se trouve sur le chromosome 17p (75% des cancers colo-rectaux, mais non dans les adénomes). Sur ce chromosome se trouve le gène codant pour la protéine suppressive p53. Une mutation ponctuelle d'un allèle du gène p53 est couplée avec la perte de l'allèle natif. Le siège de la mutation du gène p53 se trouve fréquemment sur les codons 175, 284 et 273. Il s'agit d'une déamination d'une base 5-méthylcytosine, altération rencontrée dans les mutations d'origine endogène avec un changement de la paire de base G:C vers A:T.

Modèle génétique et application clinique

Après mutation d'un gène APC, l'épithélium normal serait le siège de prolifération cellulaire et de micro adénomes. La perte de l'hétérozygotie du chromosome 5q transformerait ce micro adénome dans un adénome de petite taille. La mutation du gène K-ras entraînerait l'apparition d'adénome intermédiaire. La perte d'hétérozygotie du chromosome 18q et la mutation du gène DCC aboutirait au développement d'une adénome avancé. La mutation du gène p53, enfin, et la perte d'homozygotie du chromosome 17p serait responsable de la transformation maligne; D'autres altérations permettraient le développement de métastases.

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Succession de mutations lors de la dégénérescence de l'épithélium colique : du polype au carcinome.

L'identification d'altérations génétiques héritées ou somatiques permet d'améliorer le diagnostic, et surtout devrait permettre de prédire le pronostic des personnes appartenant à des familles touchées par des cancers à caractère héréditaire. Une personne, n'ayant aucune altération génétique du gène APC dans une famille de polypose colique, peut être rassurée et on peut lui épargner des coloscopies répétées. Celle qui porte le gène altéré devra, à l'inverse, subir une surveillance plus rapprochée, voire une chimioprévention (par l'anti-inflammatoire non stéroïdien Sulindac par exemple).

Intérêt des coloscopies dans la polypose familiale.

La courbe verte montre qu’un sujet appartenant à une famille affectée n’ayant pas de polypes après la première côlonoscopie a près de 50% de chances de ne pas être atteinte de la polypose familiale. Plus le temps passe, plus cette chance est grande.

Par contre, la plupart des individus ayant le gène de la polypose ont une côlonoscopie positive dès 25 ans. D’où l’intérêt d’un examen précoce pour distinguer entre les membres d'une même famille.