Les gènes suppresseurs de tumeurs

LES GENES

SUPPRESSEURS

DE TUMEURS

La production de cellules hybrides entre cellules normales et cancéreuses aboutit, le plus souvent, in vitro à la création de lignées cellulaires nouvelles, immortelles, et phénotypiquement malignes. Cependant, l'injection de ces lignées chez l'animal syngénique n'aboutit que rarement à des tumeurs, suggérant la perte d'un pouvoir tumorigène différent de l'expression phénotypique in vitro. Ces résultats expérimentaux sont très communs, survenant quel que soit le type de cancérigène utilisé, et quel que soit le type de cellules malignes (fibroblastes, lymphocytes, cellules épithéliales).

De temps à autre, une lignée cellulaire hybride produit une tumeur. On observe alors une perte d'un ou plusieurs chromosomes originaires de la cellule normale. L'étude de ces cellules tumorigènes a permis d'identifier des régions chromosomiques porteurs de gènes 'suppresseurs de tumeurs', dont la perte était indispensable au développement tumoral. Des expériences sur la souris nude, utilisant des cellules humaines malignes et leur modèle normal, ont permis d'identifier chez l'homme, certaines de ces régions.

Hypothèse de Knudson

Knudson, par l'étude épidémiologique des rétinoblastomes, a confirmé cette hypothèse de gènes suppresseurs.

Knudson a postulé qu'il existait un gène de susceptibilité au rétinoblastome (ou gène Rb). Les patients du premier groupe héritent de ce gène par un de leurs parents, l'autre allèle étant dominant. Les patients du second groupe ont des allèles normaux. Dans le premier cas, une mutation sur l'allèle normal, déclenche aussitôt la tumeur, ce qui explique sa fréquence et sa multiplicité ; dans le second cas, il faut deux mutations (successives) pour produire la tumeur, qui est unilatérale et unique, compte tenu de la rareté de l'événement.

Le gène Rb

Le gène qui supprime le cancer se trouve sur le chromosome 13 en région 13q14. Dans la forme familiale, on retrouve un allèle muté Rb au niveau du tissu normal, tandis que dans la tumeur on ne retrouve que cet allèle (perte de l'hétérozygotie). Les patients à cancers tardifs ont deux allèles normaux (sauvages) Rb dans leurs tissus normaux, mais un seul allèle Rb mutant dans leur tumeur.

Les cultures de rétinoblastome (ou d'ostéosarcomes chez des sujets guéris de rétinoblastome) induisent une tumeur chez l'animal immunodéprimé. L'introduction d'un allèle normal (sauvage) du gène Rb, par l'intermédiaire d'un bactériophage, dans les cellules en culture, inhibe complètement le pouvoir tumorigène. Le gène Rb normal est donc bien suppresseur de tumeur.

On a déjà décrit amplement le rôle de la protéine p105 Rb.

Gène suppresseur	Locus	Fonction (suspectée)
Rb	13 q 14	Protéine p105 Facteur de transcription
P 53	17 p 11.1	Protéine nucléaire
APC DCC WT1 BRCA1	5 q 18 q 21.3 11 p 13 17 q 21-22	Protéine cytosquelette Protéine membranaire – CAM Facteur de transcription Facteur de transcription
Gène suppresseur	Locus	Fonction (suspectée)
MTS1	1p et 9p	Inhibiteurs des cdk
MSH2 MLH1 PMS1 PMS2	2p 3p 2q 7q	Intégrité du génome Réparation des mésappariements ?

Le gène p53

Là aussi, nous avons décrit précédemment amplement l'action de la protéine p53, dont le rôle charnière entre le développement de tumeur, l'arrêt du cycle cellulaire, la différenciation et l'apoptose paraît de plus en plus important.

Les principaux virus à ADN, responsables de tumeurs, semblent le faire par l'intermédiaire d'un complexe spécifique avec la protéine p53.

L'étude de la perte de l'hétérozygotie pour le gène p53, situé sur le chromosome 17p, a été particulièrement intéressante dans le cancer du colon, et le gène p53 est probablement impliqué, soit directement, soit indirectement (localisation cytoplasmique de la protéine) dans plus de la moitié des tumeurs humaines.

BRCA1 ET BRCA2

Il s’agit de gènes identifiés essentiellement dans les cancers du sein, d’où leur nom (Breast carcinoma cancer antigen), ayant une structure de facteurs de transcription (probablement structure glissière à leucine), et dont le domaine d’activation serait impliqué dans la réparation des anomalies nucléaires.

Ils forment un complexe avec les protéines de réparation du DNA Rad51, qui réparent les cassures double brin.

Autres gènes suppresseurs

D'autres gènes suppresseurs ont été identifiés soit par analyse de liaison, soit par étude de la perte de l'hétérozygotie.

WT1 est la protéine de la tumeur de Wilms (tumeur rénale de l’enfant ayant un syndrome associant tumeur rénale, aniridie, retard mental et anomalies génito-urinaires variées). La protéine p345 est un facteur de transcription précoce, qui agirait comme répresseur de la transcription du facteur de croissance EGR-1.

Le facteur APC est un des gènes mutés au cours des cancers du colon familial. La protéine APC joue un rôle capital dans l’ancrage membranaire du cytosquelette (cf. plus loin le cours sur l’invasion tumorale).

Le facteur DCC est un autre gène muté au cours des cancers du colon familial. La protéine codée est un récepteur membranaire des molécules de l’adhésion cellulaire (CAM : cf. plus loin), dont la perte entraîne une disparition de l’adhésion cellulaire.

Parmi ceux-ci, citons encore le gène FAP pour la polypose familiale du colon sur le chromosome 5q, le gène NF-1 pour la neurofibromatose de type I sur le chromosome 17q, le gène MEN-2 pour la néoplasie endocrine multiple sur le chromosome 10, le gène MEN-1 pour la néoplasie endocrine multiple de type 1 sur le chromosome 11q.

Fonctions des gènes suppresseurs

On peut distinguer deux types de fonctions aux gènes suppresseurs.

La première est celle de gardien de l’intégrité du matériel génétique ou caretakers. La pénétrance de ces gènes est assez faible, car elle doit être suivie de trois autres événements pour aboutir à un cancer : mutation de l’autre allèle, complétant le déficit du système de réparation (ou encore absence de cet allèle), puis mutations du gène d’arrêt ou gatekeeper.

La seconde est celle des gènes d’arrêt du développement : p53, pRb, APC, NF1, qui empêchent la progression dans le cycle cellulaire s’ils n’ont pas l’information correcte des gènes caretakers.