INITIATION DE L'ANGIOGENESE

Deux hypothèses peuvent être formulées pour expliquer la présence d’une angiogenèse intra-tumorale.

Réponse physiologique à des besoins métaboliques

Deux conditions physiologiques ou pathologiques peuvent expliquer un besoin accru de vascularisation :

• Augmentation des besoins métaboliques
  (effort physique, placenta, développement fœtal, cicatrisation, etc.)
• Diminution du flux sanguin
  (rétinopathie diabétique, maladie ischémique coronarienne, etc.)

Dans ces conditions physiologiques (ou pathologiques), on observe une sécrétion de VEGF, en réaction à l’hypoxie des cellules normales.

Dans les tumeurs très volumineuses, on observe une synthèse de VEGF (sous forme de mRNA) dans les cellules bordant la nécrose centrale (zone d’hypoxie), et une synthèse accrue de mRNA du récepteur KDR des cellules endothéliales voisines.

Ainsi, une proportion plus ou moins importante de l’angiogenèse tumorale serait en rapport avec l’anoxie des cellules cancéreuses.

Schéma de la première hypothèse. En [A], la tumeur initiale primitive (ou la métastase dormante) non vascularisée voit des cellules se multiplier à un rythme à peu près équivalent à celui de l’apoptose. En [B], la multiplication cellulaire s’est accrue ou une résistance à l’apoptose s’est installée : les cellules au centre de la tumeur sont hypoxiques et fabriquent du VEGF et du FGF. En [C], la tumeur ou la métastase est irriguée et peut se multiplier.

Réponse à une modification génétique

Cette hypothèse suppose qu’une mutation supplémentaire des cellules cancéreuses entraîne une stimulation de l’angiogenèse et permet la croissance tumorale. Les cellules tumorales acquièrent ainsi un avantage pour leur développement, en modifiant l’équilibre subtil entre facteurs favorisant l’angiogenèse et facteurs inhibiteurs.

Certaines expériences montrent une corrélation entre la synthèse ou l’excrétion du VEGF et du bFGF et le pouvoir angiogénique et métastasiant des cellules tumorales. Ainsi, l’activation anormale de l’oncogène H-Ras augmente l’expression du mRNA pour le VEGF. A l’inverse, dans d’autres études, c’est la disparition de la synthèse des inhibiteurs de l’angiogenèse (par exemple la thrombospondine, dont le gène est proche de certains gènes suppresseurs et notamment le p53), qui expliquerait la vascularisation accrue des tumeurs.

Schéma de la deuxième hypothèse : les cellules tumorales [A] (tumeur primitive ou métastase ‘dormante’) perdent des gènes suppresseurs de tumeur, perdent des inhibiteurs de l’angiogenèse ou bien elles acquièrent de nouvelles propriétés de sécrétion de facteurs angiogéniques [B] (représentés par le pentagone). La tumeur devient ainsi bien oxygénée et peut pousser de façon importante [C].

Si on transfecte expérimentalement une tumeur mélanique humaine par le gène du VEGF (cDNA), on observe, lors de la transplantation dans la souris nude, une vascularisation accrue, mais également une augmentation du pouvoir métastatique. A l’inverse, la transfection par un cDNA antisense, induit une absence de toute synthèse de VEGF et l’absence de développement de la tumeur dans la souris nude.

Un mélange de ces deux mécanismes

Il semble probable que ces deux mécanismes sont retrouvés in vivo.

Le phénomène de ‘dormance’ constitue encore une énigme. Pourquoi certaines cellules métastatiques (c’est-à-dire ayant acquis certains gènes de l’angiogenèse pour quitter leur lieu initial de croissance) ne se développent-elles pas à leur site métastatique, n’induisant plus d’angiogenèse, pendant des mois ou des années ?

La dormance ne signifie pas l’absence de prolifération. Le taux de prolifération des cellules de métastases dormantes est identique à celui des cellules des métastases actives, mais on observe un taux plus important d’apoptose. Cette apoptose est probablement induite par l’hypoxie. Lorsque d’autres gènes suppresseurs sont délétés (perte totale du p53, par exemple), on observe une diminution de la sensibilité des cellules à l’hypoxie.

Ainsi, trois mécanismes se conjuguent pour expliquer les relations entre croissance tumorale et angiogenèse :

• Utilisation des stimuli angiogéniques normaux en rapport avec les mécanismes physiologiques (hypoxie surtout),
• Production exagérée de facteurs angiogéniques,
• Perte des régulateurs de l’angiogenèse par altération génétique