Aspect biochimiques du processus métastatique

ASPECTS

BIOCHIMIQUE DU

PROCESSUS

L'arrêt des cellules cancéreuses dans la circulation fait appel à des molécules d'adhésion différentes de celles décrites au moment de l'invasion tumorale. Ces molécules permettent aux cellules d'interagir avec l'endothélium vasculaire et de traverser la membrane. Plusieurs types de molécules semblent avoir un rôle important.

Sélectines

Les sélectines sont les molécules d'interactions entre les cellules endothéliales (E sélectine) avec les lymphocytes (L sélectine) ou les plaquettes (P sélectine). La sélectine E est exprimée par les cellules endothéliales en réaction à une stimulation par les cytokines, comme l'interleukine 1, l'interféron g ou le facteur de nécrose tumorale. La structure de ces sélectines est très semblable, avec une extrémité capable de lier les lectines (carbohydrates), plusieurs domaines de liaisons avec le complément et une extrémité hydrophobe transmembranaire.

Les sélectines sont les premières molécules engagées dans la réponse inflammatoire. Elles sont responsables du roulement des polynucléaires ou des cellules tumorales le long de l'endothélium. En particulier, elles permettent l'adhésion aux cellules endothéliales malgré le courant de la circulation sanguine, en servant de 'frein' à la progression des cellules circulantes. Cependant, l'adhésion définitive des cellules néoplasiques (ou des lymphocytes) nécessite la présence d'autres molécules, comme les intégrines, les molécules CD 44.

Le force d'interaction entre les cellules circulantes et endothéliales dépend essentiellement de l'extrémité carbohydrate des sélectines, et de l'acide sialique de la surface membranaire. Les cellules tumorales ont un niveau élevé de glycoprotéines et d'acide sialique à leur surface. On explique ainsi le rôle majeur de l'acide sialique et des intégrines au niveau des lymphatiques et des ganglions satellites. On trouve un taux élevé de sélectines à la surface cellulaire des cellules tumorales métastatiques.

Structure des sélectines

Molécules CD44

Ces molécules de surface ont plusieurs rôles physiologiques : au niveau des lymphocytes, elles permettent l'adhérence intercellulaire et aux composants de la matrice extracellulaire (fibronectine, collagène, acide hyaluronique, chondroïtine sulfate). Cette adhérence participe au ciblage des lymphocytes, et à l'activation des lymphocytes T (même transduction des signaux, même interaction avec des protéines G, et même modulation de la sécrétion des facteurs de croissance).

Par sa liaison avec l'acide hyaluronique, et son internalisation, la CD 44 participe au renouvellement de la matrice extracellulaire, ainsi qu'à la mobilité cellulaire (interaction avec le cytosquelette). La liaison avec le collagène IV, la fibronectine, et les autres constituants des membranes basales explique aussi son rôle facilitateur d'invasion.

La grande richesse des membranes cellulaires des cancers ovariens en CD 44 expliquerait la fréquence des métastases péritonéales multiples précoces par interaction avec l'acide hyaluronique du mésothélium péritonéal.

L'expression de CD 44 au niveau des tumeurs humaines du poumon, du colon ou du sein permet de distinguer des formes peu métastasiantes (sans CD 44) des formes à fort pouvoir métastatique (très riches en CD 44).

Superfamille des immunoglobulines

On appelle ainsi toute une série de molécules d'adhésion cellulaire, ou CAM (pour cell adhesion molecules) qui jouent un rôle important par leur interaction avec les intégrines. Elles comportent à leur surface des boucles d'acides aminés ayant une homologie avec un domaine d'immunoglobuline. Ces boucles sont de composition variable en acides aminés, expliquant des reconnaissances très spécifiques de chaque type cellulaire.

Suivant leur localisation, on appelle ces molécules L-CAM (liver) pour les cellules hépatiques, N-CAM pour les cellules neurales, I-CAM pour les cellules inflammatoires et V-CAM pour les cellules vasculaires. Les molécules CAM ont un domaine transmembranaire en rapport avec le cytosquelette.

Ces molécules permettent l'adhésion avec les cellules endothéliales.

L'antigène carcino-embryonnaire (ou ACE) est un des marqueurs sanguins les plus connus. Il est augmenté dans les cancers coliques ou du sein. Il s'agit d'une molécule d'adhésion de type immunoglobuline, proche du N-CAM, retrouvée entre les cellules intestinales de l'adulte et de l'embryon. Une expression élevée d'ACE est corrélée avec un pouvoir métastatique accru au niveau du foie.

Un certain nombre de tumeurs expriment une forme embryonnaire de N-CAM (tumeurs rénales, phéochromocytome, cancer à petites cellules du poumon, etc.).

Structure des molécules d’adhésion cellulaire