|
BASESGENETIQUES DESMETASTASES |
|
|
BASESGENETIQUES DESMETASTASES |
|
Les propriétés métastatiques des cellules tumorales sont transmises à leurs cellules filles et suggèrent des modifications génétiques.
Induction des métastases par les oncogènes
Un certain nombre de gènes favorisent la prolifération cellulaire. Pour diffuser hors de leur site de multiplication, les cellules cancéreuses doivent acquérir de nouvelles propriétés (ou de nouveaux dérèglements de fonctions).Certaines lignées tumorales murines non métastatiques (les cellules NIH-3T3) peuvent être rendues métastatiques par transfection de fragments de DNA tumoraux (tumeurs de vessie humaines) comportant des oncogènes activés. La plupart des études concernent le gène H-ras, et montrent que l'expression accrue de la protéine p21ras est corrélée avec le pouvoir métastatique.
Expérimentalement, il est possible de rendre métastatique des cellules normales, telles les fibroblastes normaux de peau ou les cellules musculaires, en les transfectant avec un gène ras activé.
Ainsi, le pouvoir métastatique n'est pas dépendant de la croissance tumorale, elle même.
L'étude des transformations de la protéine p21ras montre que ce ne sont pas les mêmes acides aminés qui sont modifiés pour les deux détournements d'activité normale. L'expression accrue de la protéine p21ras semble permettre une augmentation de l'activité collagénase IV, de l'activateur du plasminogène et de la cathepsine D. D'autres oncogènes, responsables des sérine thréonine kinases (mos, raf, src, c-myc) peuvent aussi induire expérimentalement le phénotype métastatique.Gènes suppresseurs des métastases
La fusion de cellules normales avec des cellules métastatiques conduit à la formation d'hybrides qui sont toujours tumorigènes mais pas toujours métastatiques. Les cellules normales apportent des gènes qui, lorsqu'ils sont absents ou modifiés expliquent le phénotype métastatique, et lorsqu'ils sont présents suppriment ce phénotype. Cette propriété définit les gènes suppresseurs des métastases.Le gène nm23 a été identifié au niveau de lignées de mélanome murin. Le taux de mRNA pour le gène nm23 est réduit d'un facteur 10 dans les tumeurs métastatiques par rapport aux tumeurs non métastatiques..
Dans le cancer du sein humain, les cellules isolées à partir des métastases ganglionnaires ont un taux de mRNA pour le nm23 plusieurs fois supérieur à celles de cellules isolées de tumeurs sans métastases ganglionnaires. Un taux réduit du gène nm23 dans les cellules cancéreuses mammaires signe un mauvais pronostic pour les formes sans extension ganglionnaire initiale, qui développent dans un tiers des cas des métastases.
L'action du gène nm23 s'exerce par l'intermédiaire des NDP kinases pour l'assemblage des microtubules lors de la formation du fuseau cellulaire, et dans la traduction du signal externe à travers le système des protéines G. Le nombre important de cellules aneuploïdes (c'est à dire avec un nombre anormal de chromosomes) retrouvées au niveau des métastases pourrait être en rapport avec des défauts de migration de ceux-ci du fait d'un fuseau cellulaire anormal.
Inhibiteurs des métalloprotéinases
La première phase du processus métastatique nécessite la sécrétion de métallo-protéinases. Les inhibiteurs tissulaires spécifiques (TIMP-1 et TIMP-2) sont des glycoprotéines qui forment des complexes avec les collagénases. L'activité collagénolytique péritumorale dépend de l'équilibre entre ces deux facteurs et ne survient que lorsque le nombre de molécules de collagénase dépasse largement le nombre de molécules protectrices TIMP.Les fonctions de TIMP semblent dépasser la simple protection contre les métallo-protéinases. Les TIMP sont également des inhibiteurs de l'angiogénèse in vivo, modifiant à la fois la prolifération des cellules endothéliales capillaires et la migration de ces cellules endothéliales.
Des études expérimentales sur l'animal sont en cours pour tester l'efficacité clinique potentielle de ces facteurs ou de facteurs recombinants pour la prévention de l'invasion tumorale.
