Schéma du métabolisme d’un médicament (cf. texte)

La voie orale reste cependant une excellente voie d’administration.

Distribution

La distribution des médicaments anticancéreux et des ses métabolites dépend de la circulation sanguine locale, de la diffusion à partir des vaisseaux (oedèmes locaux, perméabilité variable), des liaisons aux protéines variables d’un médicament à l’autre, de la solubilité lipidique, de la corpulence du malade, des épanchements pleuraux ou ascitiques, constituant un troisième compartiment.

Certains médicaments ne sont actifs qu’après métabolisation au niveau du foie ou au niveau de la cellule cible.

Excrétion

La plupart des médicaments anticancéreux sont excrétés par le rein. Certains sont toxiques pour le tubule rénal, et des précautions doivent être prises (Méthotrexate, Cisplatine) pour éviter des lésions irréversibles. A l’inverse, des lésions préexistantes doivent faire moduler la posologie pour éviter une toxicité générale accrue.

Quelques médicaments sont excrétés par la bile (Adriamycine, notamment). D’où une mauvaise tolérance en cas de rétention biliaire ou de trouble métabolique hépatique.

Interactions médicamenteuses

Dans la plupart des chimiothérapies, on associe plusieurs médicaments anticancéreux et des médicaments de supports (antivomitifs, sédatifs, antalgiques, etc.). Les interactions médicamenteuses n’ont pas été étudiées de façon systématique. On connaît, par exemple, l’élimination rénale diminuée du Méthotrexate par l’aspirine. Les dosages sériques systématiques ouvrent la voie à des recherches d’optimisation des traitements.

Analyse pharmacocinétique

Définitions générales

Grâce à la mesure du taux de médicament dans les différents compartiments de l’organisme (essentiellement le sérum), il est possible d’étudier la distribution de ce médicament, et de définir des modèles mathématiques pour essayer d’ajuster au plus juste la prescription, et éviter ainsi un surdosage et une toxicité accrue.

L’étude de la concentration d’un médicament dans le plasma peut être linéaire ou non.

Une relation linéaire (en concentration semi - logarithmique) traduit le fait que la demi-vie est constante et l’élimination ou la clairance est indépendante de la concentration. Ceci signifie qu’il n’y a pas de mécanismes d’élimination saturables.

Une relation non linéaire (en général deux ou trois termes existent) traduit des mécanismes de métabolisation saturables (transport actif trans membranaire, activation métabolique, liaisons aux protéines du plasma) ou de compartiments. La demi-vie est variable, avec plusieurs valeurs tests appelées t½a , t½b ou t½g , suivant l’endroit sur la courbe.

Exemple de courbe de pharmacocinétique après injection IV de mitomycine (les écarts standards permettent de comprendre la variabilité individuelle). La mitomycine possède une demi-vie initiale de 5 minutes, correspondant à sa répartition plasmatique, puis de 55 minutes correspondant à son absorption par les protéines plasmatiques.

Modèles de compartiments

Le corps peut être représenté par des compartiments plus ou moins homogènes et en relation les uns avec les autres. Ces compartiments essaient d’expliquer l’allure des courbes de concentration du médicament, mais ne correspondent pas vraiment à une réalité anatomique ou physiologique.

Dans le modèle à un compartiment, le corps constitue un volume homogène pour la distribution du médicament. Le volume de distribution V_d représente le volume hypothétique nécessaire à la dilution du médicament pour obtenir la concentration plasmatique mesurée. Un volume plus grand que le corps lui-même est possible et représente une liaison protéique intense.

	Schéma à un seul compartiment Il n’y a pas de liaison protéique, mais une simple excrétion proportionnelle à la concentration plasmatique.
	Schéma à deux compartiments : Il existe un second compartiment : soit liaison protéique, soit métabolisme particulier du médicament. On peut également imaginer un schéma à trois compartiments.

Dans un modèle à deux compartiments (sérum et cellule), on assume que le taux d’élimination et de transfert entre ces compartiments est constant. Certains modèles nécessitent un troisième compartiment. La première demi-vie t½a correspond à l'absorption cellulaire immédiate et à l’élimination rapide. La seconde demi-vie ou t½b correspond au métabolisme cellulaire ou à la liaison avec les protéines sériques. La troisième demi-vie t½g correspond au relargage à partir des protéines ou des cellules.

Conséquences thérapeutiques

Le modèle pharmacocinétique influence sur la méthode d’administration des médicaments.

Les toxicités induites sur les organes majeurs de l’élimination des médicaments (rein, foie) peuvent modifier ces demi-vies : allongement de l’excrétion de l’Adriamycine par insuffisance hépatique, réduction de la dose de Carboplatine en cas d’insuffisance rénale.

Variabilité individuelle

De grandes variations individuelles existent, mal expliquées, même en dehors des causes citées plus haut (absorption irrégulière, distribution variable suivant la composante lipidique, élimination réduite par toxicité ou pathologie hépatique ou rénale préexistante, liaison protéique variable spontanément ou en raison de l’association à d’autres médicaments).

On a décrit, enfin, des rythmes circadiens : certains médicaments seraient plus métabolisés le jour que la nuit. Des études étudiant l'heure d’administration des médicaments, pour être à la fois pour être plus actifs et moins toxiques, n'ont pas montré de résultats très probants.

Chimiothérapies régionales

Il s’agit d’essayer d’augmenter la concentration locale du ou des médicament(s) tout en diminuant les effets toxiques sur l’ensemble de l’organisme.

Enfin, des essais de chimiothérapie intra-artérielle ont été menés pour augmenter la concentration locale, mais les résultats sont encore incertains.