Les agents alkylants

LES AGENTS

ALKYLANTS

Les alkylants sont des molécules qui forment des liaisons chimiques fortes avec des atomes riches en électrons (dits nucléophiles), comme le soufre ou l’azote du DNA.

Schema des alkylants monobrins.gif (9731 octets)

Schéma simplifié de l’action des alkylants : la liaison avec un composé électrophile entraîne une impossibilité de se diviser lors de la mitose suivante

Moutardes azotées

Actuellement, seules cinq molécules sont utilisées en clinique : la mechlorethamine, le cyclophosphamide, l’ifosfamide, le melphalan et le chlorambucil. L’élément important de ces molécules est constitué par le groupement bischloroéthyle. Les autres éléments de la molécule expliquent les propriétés physiques, de transport, de distribution. Ainsi, la présence d’une structure en anneau confère une plus grande stabilité.

Certains, comme le cyclophosphamide, ne sont pas actifs par eux-mêmes, mais par le produit de leur oxydation microsomiale dans le foie, sous forme de 4-hydroxy-cyclophosphamide en équilibre avec son tautomère sans anneau, l’aldophosphamide. Le 4-hydroxy-cyclophosphamide n’est pas très polaire et pénètre facilement la cellule, à la différence de l’aldophosphamide, qui est dégradé et excrété par les urines.

Autres molécules

Ces médicaments appartiennent à des familles chimiques différentes :

aziridines : le thiothépa, la mitomycine C et l’AZQ,

sulfonates alkylés : le busulfan,

nitrosourées : BCNU, CCNU, fotémustine.

Bien que leur mécanisme d’action soit un peu différente de celui des moutardes azotées, on peut les considérer comme des alkylants, interagissant directement par liaison chimique nucléophile.

Mécanisme de cytotoxicité

Ces produits peuvent se lier chimiquement avec de nombreuses protéines cellulaires, mais ce sont les liaisons avec le RNA et surtout le DNA qui expliquent leur action antimitotique. Ils forment des ponts stables à l’intérieur d’un brin de DNA ou entre les brins. Il existe une corrélation entre leur fixation et leur activité cytotoxique.

Principaux sites de liaison des alkylants sur la guanine

Le site principal d’alkylation des moutardes azotées est constitué par l’azote en position 7 de la guanine, tandis que d’autres molécules interagissent préférentiellement avec d’autres atomes tels l’azote 3, le Carbone 6 ou l’Oxygène 6 pour les nitrosourées. L’alkylation de la guanine se traduit par un mauvais appariement avec la thymine ou à une rupture du brin de DNA. Si l’autre chlore réagit avec un azote d’une autre base guanine, par exemple sur l’autre brin, se produit un pont entre les deux brins.