Cliniquement, on peut distinguer trois types de tumeurs :

• celles pour lesquelles on obtient une réponse rapide et complète par la chimiothérapie, et que l’on peut guérir ainsi, (leucémies, lymphomes, cancer du testicule),
• celles qui sont, au départ, très sensibles à la chimiothérapie, mais qui progressivement deviennent résistantes ; la récidive aboutit, en général, à des tumeurs peu ou pas chimiosensibles et à la mort du malade (on peut ranger dans ces tumeurs les cancers du sein, de l’ovaire, du poumon à petites cellules)
• celles qui, d’emblée, sont peu sensibles à la chimiothérapie, même si quelques réponses sont obtenues de façon plus ou moins anecdotiques (colon, mélanome, poumon, col utérin, ORL).

Expérimentalement, il est possible de rendre résistantes des lignées cellulaires en les incubant avec des doses liminaires d’un produit ; les cellules deviennent résistantes aux autres médicaments apparentés, en raison de la communauté de métabolisme ou de cible intracellulaire. Mais, elles restent sensibles à des médicaments d’autres classes thérapeutiques.

Cette résistance acquise traduit la plasticité extraordinaire de la cellule normale ou cancéreuse pour résister aux agressions externes. La cellule cancéreuse réagit par des mutations très nombreuses, aboutissant à des cellules résistantes.

Diminution de l’accumulation intracellulaire des médicaments

Il s’agit d’un mécanisme très fréquent de résistance, en rapport avec des défauts de système de transport. Ce mécanisme peut jouer dans le sens plasma - compartiment intracellulaire (exemple, pour le méthotrexate ou pour les moutardes azotées). Un excès d’efflux peut provoquer aussi une diminution du taux intracellulaire.

Modification du métabolisme des médicaments

De nombreux antimétabolites ne sont actifs que s’ils sont transformés en analogues des bases nucléiques. L’altération de la conversion par des kinases ou des phosphoribosyl transférases ou une inactivation des analogues par des déaminases diminuent l’efficacité des analogues de la guanine ou de la cytosine.

Activation des mécanismes de réparation

Les cellules comportent de multiples mécanismes de réparation du DNA, détaillés notamment à propos des gènes suppresseurs. Ainsi, la résistance au cisplatine semble en rapport avec une réparation accrue des lésions.

Modification de la cible des médicaments anticancéreux

Certains antimitotiques agissent sur les enzymes intracellulaires de la mitose. Des modifications qualitatives ou quantitatives de ces enzymes changent l’efficacité thérapeutique : ainsi la dihydrofolate réductase, la thymidylate synthétase ou la topoisomérase II se modifient en réponse à l’agression thérapeutique.

Modification de l’expression des gènes

Il s’agit d’un mécanisme général de résistance en rapport avec une diminution de l’accumulation intracellulaire des anticancéreux par augmentation de l’efflux vers l’extérieur. Cet efflux accru dépend d’une glycoprotéine P, synthétisée par un gène mdr, acquis ou présent spontanément dans certains tissus. La glycoprotéine P est retrouvée dans des tissus normaux impliqués dans les mécanismes de transport excréteur : tubule rénal, cellules coliques ou intestinales, canalicules biliaires, ainsi qu'au niveau de la barrière vasculo-cérébrale, et des testicules (zones sanctuaires habituelles en chimiothérapie).

La glycoprotéine P est une protéine transmembranaire, comportant 6 domaines transmembranaires, deux sites de fixation d’ATP (mécanisme énergétique d’efflux) intracellulaire, et un site de glycosylation extracellulaire. Le médicament est lié directement à la glycoprotéine P.

On détecte la présence du gène mdr et/ou de la glycoprotéine P (ou du mRNA) dans des cellules cancéreuses, issues de malades déjà traités par une drogue mdr dépendante, ou ayant une tumeur intrinsèquement résistante (colon, rein, pancréas, surrénale).

Cette résistance n’est pas associée avec un trouble du transport du médicament, mais plutôt à une diminution ou à une modification structurale de la topoisomérase II, qui altèrent la fixation du médicament à l’enzyme. En outre, la topoisomérase II est très réduite dans les cellules au repos, expliquant la faible sensibilité de certaines tumeurs peu évolutives à ces médicaments.

De nombreux enzymes existent permettant de détoxifier des produits étrangers ou xénobiotiques, dont l’organisme doit se débarrasser. Parmi les mécanismes impliqués, deux phases paraissent importantes (cf. le chapitre sur la cancérogenèse chimique) : les oxydations en rapport avec le cytochrome P450), et une inactivation et solubilisation par des enzymes intracytoplasmiques en rapport avec le glutathion.

La concentration de glutathion est particulièrement élevée dans les cellules résistantes aux alkylants, à la doxorubicine, au cisplatine, mais le rôle précis de ces oxydations n’est pas encore complètement défini.